溃疡性肠炎的原因是感染因素、免疫学因素、遗传因素、精神因素等，某些细菌和病毒在溃疡性结肠炎的发病过程中起着重要作用，某些病例粪便中可培养出细菌，这些病例应用抗生素治疗有效。自身免疫介导的组织损伤也是溃疡性结肠炎发病的重要因素之一，溃疡性结肠炎患者的免疫淋巴细胞和巨噬细胞被激活后，可释放出多种细胞因子和血管活性物质，促进并加重组织的炎症反应。溃疡性结肠炎与遗传因素密切相关，单卵双生双胞胎发病率比双卵双生者高。精神因素在溃疡性结肠炎发病中的作用可能与精神障碍引起自主神经功能失调，导致肠壁炎症及溃疡形成有关。
