dbfdd9 | 浏览4335次 | 提问时间：2009-06-14 23:33:38 | 回答数量： 21个
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首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 贾继东-------------------------------------------------------------------------------- 第57届美国肝病研究学会(AASLD)年会于2006年10月26日至31日在美国波士顿召开,我国百余名肝脏病和传染病医师与来自世界各国共5000多名代表参加了此次国际肝脏病学盛会。和往年的会议一样,本次大会除了年会本身的学术交流外,还包括毕业后教育课程和肝移植课程等。大会给人突出的印象是组织运作务实、简洁、高效;会议内容安排信息量大、学术水准高,会场视听效果很好;演讲者准备充分,幻灯片简洁明了,发言严格遵守时间,提问和讨论热烈且秩序井然;为避免商业展览对会议的影响,大会严格规定展览开放的时间。为及时传递大会信息,我们特别组织了几位与会专家向读者介绍会议的主要内容。 自身免疫性肝炎(AIH,自免肝) 自身免疫性肝炎(AIH,自免肝)的发病率在西方国家相对较高。曾有报道美国阿拉斯加原居民的自免肝患病率较高(42.9例/10万),而美国CDC参与的一项回顾性研究显示,阿拉斯加原居民自免肝的患病率更高,为57.9例/10万;而且其发病率在90年代后逐渐上升,至最近10年达到平台期。 有几篇关于自免肝发生机制研究,主要涉及到调节性T细胞(T-Reg)和自然杀伤T细胞(NKT)。T-Reg具有免疫抑制功能,CD4+ CD25+ 细胞在大剂量IL-2 和 T-cell 扩展剂 (anti-CD3/anti-CD28)的刺激下可转化为T-Reg,自免肝病人的T-Reg在数目及功能方面均有缺陷。 英国学者Longhi等人发现,自免肝病人的外周血CD4+ CD25+ 细胞在体外可扩展为T-Reg,而且也有抑制功能,但其扩展能力和抑制功能较正常对照组为低。 日本学者发现T-Reg表面表达Toll样受体(TLR),自免肝在活动期主要表达TLR6, 而缓解期主要表达TLR2 、TLR4 和TLR8。提示这些TLR不同表达类型可能和自免肝发生机制有关。 日本学者发现自免肝患者外周血NKT的阳性率(44.4%)低于慢性丙肝患者(100%),而且维持NKT细胞活性的可溶性CD1d(sCD1d)分子的mRNA水平在自免肝患者中也低下;肝脏中无NKT细胞的自免肝患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)较高,其sCD1dl亦较低;而且sCD1d mRNA水平较低的自免肝患者的血清ALT和IgG水平较高。这项研究说明NKT细胞的缺陷是自免肝的发生机制之一。 美国Rochester大学Mantry 等报告,122例自免肝中有18例为急性肝炎(定义为ALT大于1000 U/L),占15%,仅有5.5%出现暴发性肝衰竭征象,大部分病人经过激素及硫唑嘌呤积极治疗得到缓解。英国学者Al-Chalabi等通过对1970-2005年的235 例自免肝病人进行回顾性分析发现,在最初发病时血清天冬氨酸氨基转移酶(AST) >10×ULN病人的肝脏炎症坏死重,但持续时间较短,而且发展为肝硬化的机会较小,长期预后较好。 德国Csepreg等回顾性地分析了肝脏首过效应明显的肾上腺皮质激素类药物布地奈德治疗52例自免肝病人的疗效, 给药方法为3 mg, 每日3次,随访至少6个月。结果显示74%病人达到完全生化缓解,14%病人达到部分生化缓解,总应答率为88%,仅6例病人治疗失败或病情加重。副作用主要见于有严重纤维化的病人。7例有治疗前后肝活检病人的肝脏组织学均有改善。这一结果提示布地奈德可能是治疗自免肝的有效药物,但尚需进一步随机、双盲对照试验来确认其临床疗效。 美国Mayo医学院Montano-Loza等人报告了1型自免肝病人复发及目前治疗策略的效果。他们对102例(占77%)停药后复发患者及30例(占23%)持续缓解患者进行比较,结果发现,复发次数与不良临床转归密切相关(肝硬化、肝衰竭、死亡及肝移植)。重新用原方案治疗或小剂量维持治疗并不能真正改善预后,因此强调自免肝的治疗目标应为持续缓解。同一组研究者还报告了激素治疗的终点问题,他们发现复发组患者在治疗结束时的AST、γ球蛋白及IgG均比不复发组高。因此他们认为常规的临床生化指标是对肝组织指标的一个补充,只有当肝组织学缓解同时血生化也完全恢复正常的情况下,停药复发的风险才比较低。 原发性胆汁性肝硬化(PBC) 加拿大学者利用管理数据库(出院记录、医师账单和门诊就诊记录)回顾性地分析了加拿大Calgary 卫生**区(人口近100万)在1996-2002年间新诊断的224例PBC病例,经计算得出性别和年龄调整的发病率为5.22例/10万人,其中女性为7.62例/10万;而且1999-2002年发病率比1996-1998年要高。 美国Aok等发现PBC患者及其一级亲属(女儿及姐妹)外周CD4+ CD25+ T-Reg细胞减少,认为T-Reg缺陷可能与PBC易感性有关。 Zein等回顾性分析了241例PBC患者,结果发现在发病时有乏力者较无乏力者生存期短,但是生存期和年龄、胆红素水平等已知的因素有关,因此尚不能完全肯定乏力和生存期的关系。日本学者在 276例肝组织学证实的PBC患者中研究了抗-gp210 和抗-中心粒胞浆抗体与PBC进展的关系,结果发现抗-gp210和肝衰竭性的进展(肝衰竭死亡或肝移植)有关,而抗-中心粒胞浆抗体和非肝衰竭性的进展(静脉曲张、肝细胞癌、腹水但无黄疸)有关。 欧洲和美国学者在146例 参加甲氨蝶呤多中心临床试验的病人中验证了欧洲肝纤维化(ELF)指标的诊断价值,发现联合测定血清Ⅲ型前胶原肽、透明质酸和基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP1)对于发现中到重度肝纤维化很有帮助。 另一组美国学者也发现ELF等纤维化血清指标在预测将来的肝功能失代偿方面比肝组织学、Mayo危险积分及胆红素水平更优越。 西班牙学者Gomez-Dominguez等在64例PBC患者中观察了用Fibroscan进行肝脏刚度测定诊断肝纤维化的价值,他们发现诊断F=Ⅱ和F=Ⅳ以上纤维化的准确性较高,其ROC曲线下面积分别为0.89和0.95。 美国学者通过对器官共享网络(UNOS)中PBC、原发性硬化性胆管炎(PSC)病人资料进行分析后,认为在1995-2004年,尽管肝移植病人数量上升了,因PSC而肝移植的人数无明显变化,但因PBC而做肝移植的病人数却下降了,这间接提示熊去氧胆酸治疗可能减少了PBC患者对肝移植的需求。 美国Mayo医学院Charatcharoenwitthaya对 52例因PBC肝移植后又复发病人再次给予熊去氧胆酸治疗,平均随访3年,治疗组中有52%的病人ALT和碱性磷酸酶(ALP)复常,而对照组仅为22%,说明该药对于肝移植术后复发PBC仍然有效。因参试者多为早期病变且观察时间较短,故未观察到对组织学改善及死亡等长期指标的改善。 Modafinil是一种被批准用于治疗白天睡眠过多的药物,15例有白天睡眠过多PBC病人用Modafinil 100 mg/d,其疲劳明显改善。 原发性硬化性胆管炎(PSC) 德国学者Preus等建立了一种测定针对线粒体酶-亚硫酸盐氧化酶(sulfite oxidase)抗体的ELISA方法,并初步证明血清抗-亚硫酸盐氧化酶测定是诊断PSC较特异的抗体,在PBC及炎性肠病中均不呈阳性。 经典PSC常累及肝内和肝外胆管,而小胆管型PSC仅累及肝内小胆管。阿根廷学者Guma等在46例PSC中观察到9例为小胆管型PSC, 经随访后发现,小胆管型PSC病人中肝硬化、胆管癌及大胆管病变的发生率均较经典的PSC低。 英国学者Cholongita等经观察发现为术前溃疡性结肠炎严重者,肝移植术后PSC复发的危险性高。 加拿大学者Grover 进行了一项系统综述,通过对13项随机对照临床试验进行分析,认为阿片样受体拮抗剂和利福平治疗胆汁郁积性瘙痒有效,而以前认为是一线药物的胆酪胺却无效;口服阿片样受体拮抗剂的副作用较多。因研究数目和样本均小,判断瘙痒的标准也不尽相同,尚需更多设计良好的临床试验才能得出最终结论。
北京大学第一医院感染疾病科 王贵强-------------------------------------------------------------------------------- 在刚刚结束的第57届美国肝病年会上,慢性乙型肝炎(慢乙肝)抗病毒治疗有诸多报告,包括已经上市药物的再评价及其新的数据,以及即将上市药物的临床试验等,如目前已经在我国上市的核苷类似物抗病毒药物为拉米夫定(LAM),阿德福韦酯(ADV)和恩替卡韦(ETV),在美国可以用于慢乙肝治疗的药物包括刚刚批准上市的替比夫定(telbivudine)和已经用于艾滋病治疗的替诺福韦(tenofovir)等。备受关注的恩替卡韦治疗3年的数据和替比夫定2年的数据等也在此次会议上报告,此外有关LAM耐药后联用ADV提高疗效、减少变异又有了进一步证据支持。 此次会议涉及LAM治疗的文章50余篇,包括预防乙肝肝移植患者的再发,以及在耐药性变异的处理等。 台湾Yuen 等报告,拉米夫定治疗4周时的乙肝病毒(HBV)DNA水平可以预测长期治疗效果。74例应用拉米夫定的患者均为基因型B(24%)或C(76%)。5年时,27%患者HBV DNA<2000拷贝/ml,27%患者HBeAg血清转换,64%患者ALT正常,62%出现m204位耐药性变异。4周时,HBV DNA水平小于4 log10拷贝/ml对5年治疗应答的阳性预测值为100%,阴性预测值为83.8%。HBV DNA预测AUC值为:0.89±0.038 (P<0.001)。16周时,HBV DNA小于3.6 log10拷贝/ml对5年治疗应答阳性预测值为100%,阴性预测值为87.7%。 Xuen等认为,4周时HBV DNA水平小于4 log10拷贝/ml和5年时的治疗应答相关,提出如果拉米夫定治疗4周其HBV DNA水平仍然高于4 log10拷贝/ml,则可以考虑换用其他药物。 Marzano 等报告, 拉米夫定耐药后呈现高病毒载量的患者加用ADV较换药更能够更有效抑制HBV DNA。52例LAM治疗后出现耐药性变异的患者纳入研究,23例加用ADV,29例停LAM换用ADV,治疗观察平均18个月(12~30个月)。基线HBV DNA<5 log10 拷贝/ml者100%出现完全病毒学应答(PCR法检测不到HBV DNA),而基线HBV DNA>5 log10 拷贝/ml者仅60%(P<0.0001) 有应答。联合ADV和LAM治疗有81%患者出现完全应答,而单用ADV者仅为38%,两组差异有统计学意义(P<0.05)。 有关ADV的文章有30余篇。Hadziyannis等报告,33例HBeAg阳性慢乙肝患者长期应用ADV治疗4年(11例)和5年(22例),停药随访平均22个月,发现22例(67%)保持生化学应答,在22例应答患者中3例(14%)出现HBsAg消失。33%患者在ADV停止治疗后出现ALT反弹,大部分发生在停药的前6个月内。所有病例再次应用ADV或联合ADV和LAM治疗病情稳定。所有停止ADV治疗患者均出现一过性HBV DNA阳性,但均低于50000 拷贝/ml。随着停药时间延长,HBV DNA水平稳定下降,在第2年约30%~40%低于1000拷贝/ml,66%~75%低于10000拷贝/ml。该结果提示长期治疗的必要性和有效性。 此次会议有诸多恩替卡韦的报告。Chang等报告了恩替卡韦治疗慢乙肝144周的治疗结果。在ETV-022试验研究中经过96周治疗出现病毒学应答的122例患者继续用药观察48周。结果显示,在144周时87%患者HBV DNA水平在检测下限(HBV DNA<300拷贝/ml),85%患者ALT正常(96周时为79%),31%出现HBeAg消失,16%HBeAg血清转换。没有发现严重不良反应。 美国Colonno 等报告了ETV初治患者耐药发生低,而LAM耐药患者中针对ETV的耐药率随时间延长而增加。研究结果显示,ETV对HBV耐药具有较高的基因屏障,需要至少3个变异位点,即2个LAM相关的耐药性变异(L180M,m204V/I)加上1个或更多下列变异:T184G、S202G/I和(或)m250V。作者收集了6个临床试验研究的样本,包括初治患者和LAM耐药变异患者,针对ETV耐药变异发生的频率,生化结局等进行了研究。 结果显示,在初治患者中,3年仅有3例出现针对ETV的耐药,其中S202G变异1例(总观察673例),有1例(152例中)出现ETV耐药相关的病毒学反弹,1、2和3年发生的基因型耐药均在1%以下。在LAM耐药患者中,发现有10例(6%)在入组时已经存在针对ETV的耐药性变异,针对ETV耐药性变异的年发生率分别为6%(11例),8%(12例)和18%(15例)。 替比夫定(LdT)刚刚在10月下旬在美国获得批准用于慢乙肝治疗,此次会议有8篇相关研究。香港黎清龙等报告了该药全球多中心Ⅲ期临床试验(GLOBE)2年的结果,该结果显示在抑制病毒复制方面、HBeAg血清转换、ALT复常等方面均明显优于对照组拉米夫定。 Bzowe研究比较了LdT和ADV治疗HBeAg阳性慢乙肝1年的结果,该项随机、开放、国际多中心Ⅲ期临床试验研究,试验设计为LdT组45例用药52周,ADV组90例首先用药24周后分为两组各45例,分别继续应用ADV和换用LdT至52周。 结果显示,24周时LdT组平均HBV DNA下降值明显优于ADV组(6.3 log10拷贝/ml对4.9 log10拷贝/ml,P<0.001),LdT组有38%检测不到HBV DNA(<300拷贝/ml),明显优于ADV组的12%(P <0.001),但HBeAg消失两组无显著性差异。52周时HBV DNA水平LdT组明显优于ADV组;初始治疗失败的比例分别为2%(LdT组)、11%(ADV改为LdT组)和32%(ADV组),差异显著(P<0.01和P=0.02)。与24周类似,52周时HBeAg消失在3组分别为31%、26%和20%,无显著性差异。初步结果表明LdT在抑制病毒复制方面明显优于ADV。 替诺福韦(TDF)和ADV类似,用于HIV感染的治疗,研究发现其对HBV也有较强的抑制作用。德国Bmmel 等报告,5年TDF治疗LAM耐药的HBV感染者没有发生针对TDF的耐药性突变。他回顾性分析了69例LAM耐药的HBV感染者,其中61例HBeAg阳性慢乙肝。应用TDF 300 mg/日治疗,随访至少6个月,最长59个月(33±16个月)。在治疗结束时,68/69例患者HBV DNA在检测线以下,仅1例减量治疗的患者仍然有病毒血症(因肾功能不全)。在治疗18个月时平均HBV DNA水平下降3.17 log10拷贝/ml。在观察期间没有出现因耐药性变异而出现的病情反弹。治疗(14±9)个月(3~36个月)有36%患者出现HBeAg血清转换,经(16±6)个月(9~25个月)的治疗,有8%出现HBsAg消失。没有发现明显副作用。研究者认为,TDF长期治疗慢乙肝安全、有效,而且尚无耐药的证据。该研究者还报告了3例ADV耐药的慢乙肝患者应用TDF治疗的结果,这3例患者应用ADV治疗22~24个月时出现耐药性变异。
北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 饶慧瑛 魏来-------------------------------------------------------------------------------- 2006年美国肝病年会中关于丙型肝炎病毒感染自然史的研究进展主要包括: 1. 影响自然史的因素 ⑴大麻 对204例丙肝病毒(HCV)感染者的调查发现,慢性HCV感染者每日吸食大麻会加重肝纤维化。 ⑵咖啡因 咖啡因的饮用能减轻肝组织炎症活动度。肝组织中重度脂肪变性和年龄大于40岁能加重肝组织炎症活动度。 ⑶种族 对657例5个种族的HCV感染者的研究发现,白种人和西班牙人比非洲裔美国人和亚洲人更容易进展为肝硬化。另一项研究观察1700例白种人和79例印第安人,随访5年以上。结果228例死亡,87例与肝病相关,51例与静脉吸毒相关,73例与肝病无关。肝病引起的死亡的相关因素有年龄增加和男性。男性标化病死率为6.4%,女性为2.1%,高于其他文献报道,考虑跟种族相关。 ⑷胰岛素抵抗和糖尿病 慢性丙型肝炎患者,肝纤维化的发展与胰岛素抵抗密切相关。观察24例肝移植患者,14例HCV阳性,10例HCV阴性。肝移植患者术后1年,HCV阳性患者胰岛素抵抗的发生率明显高于HCV阴性者。这两组患者术前基线的胰岛素水平和功能一致,并且体重指数(BMI)、术中术后药物使用、酒精摄入量和纤维化程度的差异无显著性。HCV RNA水平高的患者比水平低的患者更易形成胰岛素抵抗。HCV能诱导胰岛素抵抗的发生。丙型肝炎肝硬化的患者进展到肝细胞肝癌大约为每年2%~10%。观察了541例丙型肝炎肝硬化的患者,85例(16%)同时患有糖尿病。平均随访5年后,合并糖尿病的患者18.6%发生肝细胞肝癌,而无糖尿病的患者仅有5.3%发生肝细胞肝癌。糖尿病患者发生肝细胞肝癌的危险是无糖尿病患者的3倍。 ⑸感染源 由于使用污染的抗D免疫球蛋白而感染HCV的患者,疾病进展快,死亡率高。 ⑹感染途径 静脉吸毒是HCV感染的主要有效途径。最近NHANES调查的资料显示抗HCV阳性的患者至少48.4%有静脉吸毒史。有人调查了427例经静脉吸毒的HCV感染者,其中43例由于病毒自发清除或抗病毒治疗HCV RNA阴性。43例中12例患者继续静脉吸毒平均4.7年,但是12例患者中无1例HCV再感染。虽然继续静脉吸毒,存在HCV的暴露危险,但是HCV的再感染却没有发生。因此对于HCV感染的静脉吸毒者,不要害怕再感染的危险而不治疗,应给予积极的抗病毒治疗。西方人群中,由于医源性暴露(内镜、手术或其他有创操作)引起的急性有症状的HCV感染慢性化比例较低。患者在暴露12~24周后还能清除病毒,因此,可以等待24周后,再考虑是否给予抗病毒治疗。 ⑺精神障碍 有学者对1998年至2004年325410例患者进行了回顾性研究,分为4组:双向情感性精神障碍(BD),药物滥用所致精神障碍(SUD),两者均有(DD)和对照组。BD、SUD和DD组发生HCV感染的危险性分别是对照组组的1.31倍、4.86倍和5.46倍。所有DD患者应进行HCV的筛查。合并BD和DD的HCV感染者比对照组HCV感染者和合并SUD的HCV感染者更多地接受了抗HCV治疗。 ⑻HIV合并感染 HCV/HIV合并感染时,HIV明显影响HCV感染早期宿主对病毒的反应,而早期宿主与HCV病毒之间的关系影响HCV感染的发展和自然史。一项研究观察了77例患者,进行了两次肝活检,两次肝活检间隔时间平均为2.91年,结果22%的患者肝纤维化评分增加≥2,只有6.5%的患者肝纤维化评分下降≤1。合并HIV感染明显加重HCV肝纤维化的进展,因此对于此类混合感染患者,应该严密观察病情进展。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)对于HIV/HCV混合感染患者的肝纤维化的进展和分期没有影响。 2. HCV的自发清除 一项研究观察了762例HCV感染者,23.5%患者病毒自发清除。女性、土著居民HCV易于自发清除,而静脉吸毒、HIV混合感染者HCV不容易自发清除。HCV感染者HCV的自发清除率约为20%~45%,但是这些自发清除的感染者长期病程如何呢?有学者观察了110例自发清除HCV者,他们于1977年暴露于HCV污染的免疫球蛋白,之后自发清除HCV。自从暴露(37.8年前)以及诊断(8.8年前)后,HCV RNA PCR一直阴性。自发清除HCV后能一直保持HCV RNA阴性。 3. 非器官特异性自身抗体(NOSA)与HCV感染的关系 抗病毒治疗不影响NOSA的变化。HCV感染者NOSA的阳性率高于非HCV感染者,并且NOSA阳性会影响HCV感染者的病史和死亡率。
慢性丙肝患者延长疗程获益更大 比较派罗欣联合利巴韦林48周和72周治疗的疗效 基因1型慢性丙型肝炎的治疗是丙肝治疗面临的挑战。多项临床研究提示,治疗早期获得应答的患者获得持续病毒学应答(SVR)的几率更高。对派罗欣联合利巴韦林治疗慢性丙肝的两项Ⅲ期临床研究进行分析表明,基因1型患者接受派罗欣联合利巴韦林(1000~1200 mg/d)治疗4周时HCV RNA在可检测限以下水平的患者,SVR达到87%,12周时HCV RNA在可检测限以下水平的患者SVR达到68%。 2006年Gastroenterology发表了一项根据早期病毒学应答的差异而采用不同疗程治疗基因1型慢性丙型肝炎的研究(TeraViC-4研究)。 该研究共纳入510例慢性丙肝初治患者,接受派罗欣180 μg/w联合利巴韦林800 mg/d治疗。治疗4周时HCV RNA在可检测限水平以上的患者(n=326)随机分入48周治疗组(A组,n=165)和72周治疗组(B组,n=161);治疗4周时HCV RNA在可检测限以下的患者根据患者的基因型和病毒载量进行分组;基因2/3型患者以及基因1型且基线HCV RNA<800×103 IU/ml接受派罗欣联合利巴韦林治疗24周(C组,n=148);基因1型患者且基线HCV RNA>800×103 IU/ml的患者接受派罗欣联合利巴韦林治疗48周(D组,n=36,图1)。 治疗结束时A组和B组的应答率相似(61%),但是B组(72周治疗组)的SVR显著高于A组(48周治疗组)(45%对32%,P=0.01)。在基因1型患者中,A组(n=149)和B组(n=142)的SVR分别为28%和44%(P=0.003,图2)。而各组间的不良反应发生率相似。C组和D组的SVR分别为79%和64%。 该研究提示,派罗欣联合利巴韦林治疗4周后HCV RNA在可检测限以上的慢性丙肝患者,疗程延长至72周能够显著提高这些患者的SVR。
预防病毒产生耐药,首先应考虑采用强效抑制病毒的药物,使病毒复制降至极低水平,从而降低病毒基因变异的几率;另一方面,应考虑采用具有“高基因屏障”的抗病毒药物,后者有3个含义,其一,药物学屏障,即药物浓度与抑制病毒所需浓度的比值是否足够高;其二,是否需要多个基因位点同时突变才能产生耐药;其三,耐药株的生存能力是否受到影响。 早期恩替卡韦耐药研究显示,拉米夫定耐药株对恩替卡韦的敏感性降低8倍;病毒对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点同时突变,其中包括两个拉米夫定耐药突变位点,也就是说,对恩替卡韦的耐药必须建立在对拉米夫定耐药的基础上;而且拉米夫定治疗既可选出拉米夫定耐药相关位点的突变,也可选出恩替卡韦耐药相关位点的突变;恩替卡韦与阿德福韦之间无交叉耐药。 恩替卡韦是强效的抗乙肝病毒药物,恩替卡韦治疗3年最新数据显示,初治患者HBV DNA达到不可测水平(<300 cp/ml)为94%;拉米夫定失效患者为40%。恩替卡韦对HBV DNA的强效抑制降低了病毒耐药突变发生的可能性。 对恩替卡韦治疗48周、96周、144周或治疗结束时HBV DNA水平>300 cp/ml的患者的配对标本进行基因型分析,对出现的所有置换进行表型分析;而且对所有出现病毒学反弹( 比最低值升高≥1 log )的患者进行表型分析,包括那些没有观察到基因型变异的患者。 治疗3年最新数据显示,在接受恩替卡韦初治的患者中,3例发生恩替卡韦耐药基因突变。3例患者中1例在基线入组时即存在拉米夫定耐药基因突变(LVDr,m204V + L180M),随后在接受恩替卡韦0.5 mg治疗时出现恩替卡韦耐药基因突变(ETVr,S202G),对恩替卡韦的敏感性降低273倍,并于治疗48周时发生病毒学反弹;另1例患者基线入组时未检测到LVDr+ ETVr基因突变,自100周起接受LVD+ETV治疗16周,139周时同时出现LVDr和ETVr基因突变,148周时发生病毒学反弹;第3例患者84周时同时出现LVDr和ETVr基因突变,但3年内未发生病毒学反弹。后2例因同时出现多个基因位点的变异,提示可能治疗前已存在耐药突变的可能。 3例患者均未发生生化学失败。如此低的耐药率首先归因于恩替卡韦的强效抗病毒作用,其次是恩替卡韦具有很高的耐药基因屏障。 在拉米夫定失效患者中,恩替卡韦治疗48、96、144周时,因恩替卡韦耐药出现的病毒学反弹发生率分别为1%、9%和15%,共有29例患者发生恩替卡韦耐药引起的病毒学反弹,但均未发生生化学失败。对这些患者进行分析发现,所有恩替卡韦耐药相关位点的突变都是发生在拉米夫定耐药突变的患者中,其中10例患者基线时即检测出恩替卡韦耐药相关的基因突变。所有29例患者对恩替卡韦的中位敏感性较基线降低15倍,较野生株降低212倍。恩替卡韦耐药株对阿德福韦仍然敏感。此外还发现,出现恩替卡韦耐药相关位点突变的患者中(48例),只有60%发生病毒学反弹,提示恩替卡韦耐药株由于存在3个位点的突变,因此生存能力较弱。 恩替卡韦治疗3年数据表明,在初治患者中,恩替卡韦具有高耐药基因屏障,在无拉米夫定耐药突变的初治患者中,尚未发现恩替卡韦耐药。在初治患者中的耐药数据强有力地支持恩替卡韦做为慢性HBV感染的一线治疗。
接受派罗欣治疗后HBsAg定量持续降低 HBV感染抗病毒治疗的最终目标是实现HBsAg血清转换,从而提高患者生存率。派罗欣治疗HBeAg阴性乙型肝炎的Ⅲ期临床研究表明,派罗欣单药或联合拉米夫定治疗组部分患者获得HBsAg消失,而拉米夫定单药治疗组无1例出现HBsAg消失。 研究者分别在治疗前、治疗48周、随访24周后测定Ⅲ期研究中部分患者(386/537例)的HBsAg定量变化(Architect HBsAg分析,Abbott),其中包括派罗欣单药治疗组127例,派罗欣联合拉米夫定治疗组137例,拉米夫定单药治疗组122例。 派罗欣单药或联合拉米夫定治疗组中10例(4%)患者随访24周后出现HBsAg消失。治疗前三组间HBsAg定量无明显差别,但是派罗欣单药或联合治疗组治疗和随访期间的HBsAg定量持续降低,而拉米夫定单药治疗组HBsAg定量无显著变化。 患者的HBsAg检测结果表明,与拉米夫定单药治疗相比,派罗欣单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝HBsAg定量显著降低。治疗结束时定量检测HBsAg下降幅度。结果显示,派罗欣单药治疗组、派罗欣联合拉米夫定治疗组、拉米夫定单药治疗组HBsAg的降低幅度分别为0.71、0.67、0.02 logIU/ml。24周随访结束时分别为0.59、0.51、0.06 logIU/ml。 该研究表明,派罗欣单药或联合拉米夫定对HBsAg水平有显著降低作用,提示免疫调节可能在其中起关键作用。因此派罗欣治疗可能影响HBsAg水平,并且可能导致HBsAg血清转换。 派罗欣治疗2年随访结果 HBeAg阴性慢性乙肝患者病情较重,核苷类似物治疗应答率低,复发率高。派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床研究表明,派罗欣单药或联合治疗的应答率高(治疗结束时、随访24周末)。Ⅲ期临床研究结束后派罗欣单药或联合治疗组中部分患者(不管是否取得病毒学应答)进入为期5年的随访研究。
恩替卡韦治疗HBeAg阳性初治患者(ETV-022)的1年和2年数据一致显示,恩替卡韦在改善病毒学、组织学和生化学指标方面显著优于拉米夫定。 022研究中96周治疗结束时达到病毒学应答的患者进入901研究,其中119例患者满足3年治疗队列的入选标准:接受恩替卡韦治疗96周时HBV DNA<0.7 MEq/ml但HBeAg阳性;两项研究之间的间隔时间≤35天;在144周时有PCR检测HBV DNA的数据。3年治疗队列患者在022研究开始时的基线特征为:80%为男性,亚洲人占68%,HBV DNA平均水平为9.82log10cp/ml,ALT平均水平为124 U/L。第3年治疗结束时评价患者以下指标:HBV DNA达到不可测水平(<300 cp/ml)的患者比例、ALT复常率、HBeAg消失率和HBeAg血清转换率。 第3年治疗结束时,与48周和96周的结果相比,达到HBV DNA不可测水平的患者比例逐年增高,144周时达到90%(107/119例,图1);ALT复常率也呈现出同样趋势,144周时达到80%,表明恩替卡韦持续治疗3年,患者能够获得更多的临床益处。 以022研究总体人数354例患者为基数,计算治疗3年的累计应答情况(图2)。82%(292/354例)的患者达到HBV DNA<300 cp/ml,90%(319/354例)的患者ALT复常,49%(173/354例)的患者HBeAg消失,39%(138/354例)的患者发生HBeAg血清转换(图2)。 安全性分析显示,治疗第3年的3年队列与全部治疗队列治疗前两年的结果相一致。 恩替卡韦治疗3年数据表明,3年治疗队列90%的患者HBV DNA降至不可测水平(<300 cp/ml),80%的患者ALT复常(≤1×ULN),全部治疗队列49%的患者HBeAg消失,39%的患者发生HBeAg血清转换。恩替卡韦治疗的安全性与既往报告一致。
HBeAg阳性慢性乙肝患者接受拉米夫定单药治疗后获得的病毒学应答能否持久? 在2006年美国肝病研究学会(AASLD)年会上,韩国Lee等报告,慢性乙肝患者接受拉米夫定治疗获得完全应答后停止用药,有2/3的患者在长期随访(>24个月)中保持了持续病毒学应答,而且年龄<40岁的患者完全应答率高于年龄>40岁者。 许多短期研究显示,乙肝患者接受拉米夫定治疗后获得的HBeAg应答可以持续数月,但HBeAg应答是否可以长期维持尚不清楚。 1998年1月至2003年12月间共297例HBeAg阳性慢性乙肝患者(男性234例,女性63例)接受了拉米夫定单药治疗且随访期超过24个月(24~100个月)。患者的平均年龄为43岁(21~65岁),基线血清HBV DNA平均水平为(3.8±7.5)×108 cp/ml。ALT平均水平为236.8 IU/L。拉米夫定单药治疗平均时间为36个月(12~96个月)。完全应答定义为血清HBeAg转阴,HBV DNA检测不到且ALT复常。患者在完全应答后继续接受拉米夫定治疗6个月以上。 结果显示,拉米夫定治疗后第1、2、3、4和5年的HBeAg累计转阴率分别为37.7%、50.6%、62.9%、68.2% 和74.1%,拉米夫定治疗后出现HBeAg转阴的平均时间为15个月(3~48个月)。第1、2、3、4和5年的累计病毒学反弹率分别为15.2%、31.8%、43.5%、47% 和 49.6%,拉米夫定治疗后出现病毒学反弹的平均时间为19个月(4~54个月)。 在多变量分析中,年龄是完全应答的唯一独立预测因素(P=0.009)。年龄<40岁的年轻患者完全应答率明显高于40岁以上者(60.0% 对 40.6%, P=0.001)。在110例完全应答后停止拉米夫定单药治疗的患者中,70例(63.6%)维持持续病毒学应答。完全应答的患者在第1、2、3、4和5年时累计持续应答率分别为77.8%、71.8%、69.8%、66.6 %和63.6%(图1)。停用拉米夫定治疗后疾病复发的平均时间为9个月(2~41个月),大多数复发出现在停用拉米夫定后2年内(31/40例,77.5%)。研究中未观察到HBeAg转阴后继续应用拉米夫定治疗对持续病毒学应答的益处(P=0.082)。 研究表明,尽管有1/3出现完全应答的患者在停止拉米夫定治疗后2年内复发,但仍有2/3的患者在长期(>24个月)随访中保持了持续病毒学应答。另外,研究还显示,年龄<40岁的年轻患者完全应答率明显较高。
阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝长期疗效好 法国Marcellin等报告了阿德福韦酯(贺维力,ADV)治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者长期疗效和安全性研究的结果。5年的结果显示, HBeAg阳性慢乙肝患者接受ADV治疗48周以上安全有效,患者耐受性良好。 ADV治疗HBeAg阳性慢性乙肝长期疗效和安全性研究第1年的结果发表在2003年《新英格兰医学杂志》上。该研究中171例HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ADV 10 mg治疗48周后,组织学、病毒学、血清学和生化学指标均较安慰剂组明显改善。ADV对HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期疗效和安全性研究长达5年。 患者的入选标准为:HBsAg阳性持续≥6个月,HBeAg阳性,血清HBV DNA ≥6 log10 cp/ml,且 ALT水平为 1.2~10×ULN。在第1年中,患者被随机分配接受ADV 10 mg、ADV 30 mg或安慰剂治疗。由于药物分配错误,很多患者在第2年时服用了多剂安慰剂。治疗结束后对确诊HBeAg转阴或血清学转换的患者进行随访。第1年时服用ADV 10 mg,但在第1和第2年未出现血清学转换的患者可以进入长期安全性和疗效研究(LTSES),每3个月评估1次,持续3年。采用双侧Markov模型评估HBeAg转阴和出现血清学转换患者的比例,并计算血清学逆转换的情况。 结果显示,被纳入LTSES 的65例患者基线特征是:中位年龄为34岁,83%为男性,74%为亚洲人,血清HBV DNA 中位水平为8.45 log10 cp/ml,ALT中位水平为2.0×ULN。在第5年时, 41例仍在服用ADV的患者血清HBV DNA和ALT水平的变化(与基线值相比)分别为-4.05 log10 cp/ml 和-50 U/L。在第240周时HBeAg转阴和发生血清学转换的Markov双侧概率分别为60%和48%。4例(2%)患者HBsAg转阴且发生了血清学转换,出现抗HBs(表1)。 15例患者在基线时和LTSES中接受了肝活检,对肝活检结果进行分级评估显示,分别有67%和60%的患者坏死性炎症和纤维化得到改善(图1)。Knodell坏死性炎症评分和Ishak纤维化评分的中位改变值分别为-4(P=0.014)和 -1(P=0.022)。 第1年中没有发现ADV 耐药突变[A181V和(或)N236T],但在研究的第195周初,在13例(20%)参与LTSES的患者中发现了上述突变,并且12例患者(12/65例,18%)出现了病毒学耐药(突变+确诊的病毒反弹,即病毒载量与治疗时最低值相比升高≥1 log10 cp/ml或从未达到3 log10 cp/ml以下),5例患者(5 /65例,8%)出现了临床耐药(病毒学耐药且ALT复常后再次>ULN)。 没有发现与ADV相关的严重不良事件。在3.5年后,6例(9%)患者血清肌酐升高≥0.5 mg/dl,2例(3%)停用ADV。 研究表明,HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ADV治疗48周以上可以获得长期病毒学、生化学、血清学和组织学改善,并且采用ADV长期治疗是安全的,患者耐受性良好。
韩国Eun等报告,拉米夫定(贺普丁)可以降低慢性乙肝患者肝细胞癌的发病率。 该研究纳入了2518例符合入选标准的患者,其中866例接受拉米夫定治疗,1632例未接受拉米夫定治疗。Cox回归模型分析显示,性别[女性,比值比(OR)=0.55,P=0.009]、年龄(≥40 岁, OR=4.44,P<0.001)、血小板计数(≥100×103/mm3,OR=0.42,P<0.001)和酒精摄入(≥80 g/d,OR=1.7,P=0.009)与肝细胞癌相关。 根据以下6种因素将入选患者分为144种类型进行病例对照研究:性别(男性或女性)、年龄(<39岁、40-49岁或≥50 岁)、血小板计数(<99×103/mm3、100~149×103/mm3或≥150×103/mm3)、血清白蛋白水平(<3.5 g/dl或≥3.5 g/dl)、酒精摄入量(<20 g/d或≥20 g/d)、腹水(有或无)。如果将界值定义在随访第7年,拉米夫定治疗组和未治疗组分别有561例和385例患者被纳入配对病例对照研究。拉米夫定治疗组的平均随访时间为2.9年,对照组的平均随访时间为3.3年。两组患者的年龄、性别、血小板计数、血清白蛋白水平、饮酒史和腹水等情况均无差异。 结果显示,拉米夫定治疗组(561例)中有13例患者出现了肝细胞癌(2.3%),年发病率为0.8%,但对照组(385例)中有43例出现了肝细胞癌(11.2%),年发病率为3.4%。对数秩和检验显示,拉米夫定治疗组中肝细胞癌的累计发病率明显低于对照组(P<0.001,图1)。 研究表明,对于慢性乙肝患者,拉米夫定可以降低肝细胞癌的发病率。
慢性乙型肝炎现有两类抗病毒治疗药物:核苷类似物和干扰素(如派罗欣)。 核苷类似物 核苷类似物口服方便,抑制HBV DNA作用强,副作用相对较少;但是这类药物没有免疫调节作用,治疗后患者发生HBsAg血清转换极为罕见,需要长期治疗,而长期治疗后会产生耐药变异的风险,而且逐年增加,使药物的疗效降低。例如拉米夫定治疗每年的耐药发生率约以17%比例递增,阿德福韦治疗5年的耐药风险达到29%。2006年AASLD发表的数据表明,虽然恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎初治患者3年的耐药风险在1%以下,但是治疗拉米夫定耐药患者第3年的耐药发生率已经达到15%。 核苷类似物治疗的另一个风险是停药后的反弹。阿德福韦治疗1年后停药的复发率在90%以上。2006年AASLD发表的数据表明,阿德福韦治疗5年后只有33例患者仍在进行随访,停药后1/3的患者发生HBV DNA反弹。 因此核苷类似物虽然具有一定优势,但是强大的HBV DNA抑制能力并不能转换为HBeAg和HBsAg血清转换率的增高,并且病毒耐药变异风险以及多重耐药病毒株的出现,为核苷类似物的广泛使用敲响了警钟。 干扰素(如派罗欣) 干扰素(如派罗欣)治疗采用皮下注射给药,副作用相对较多。但是这类药物具有免疫调节和直接抑制病毒的双重作用机制。经过1个疗程(通常为1年)治疗能够使部分患者取得持续性的疾病缓解,与核苷类似物相比,HBsAg血清转换相对常见,而且无耐药风险。 长期随访表明,干扰素治疗获得HBeAg消失的患者生存率增高,肝癌和肝脏并发症发生率降低。HBeAg阳性慢性乙型肝炎采用派罗欣治疗48周后停药随访24周,发生HBeAg血清转换的病人中有9%~11%的患者发生HBsAg血清转换。而HBeAg阴性慢性乙型肝炎采用派罗欣治疗48周,停药随访24周的生化学和病毒学应答达到43%和59%,继续随访2年后发现,获得生化学应答的患者维持HBV DNA抑制。9%的病人HBsAg消失,5%的病人发生HBsAg血清转换。 两类药物各有各的特点,关键问题不是判定哪种药物更好,而是正确选择合适的药物合适的治疗时机 对于免疫功能较好、肝病处于代偿期的患者(特别是ALT高、HBV DNA低),由于干扰素(如派罗欣)短期治疗即能取得更高疗效,并且没有耐药风险,因此更适合干扰素(如派罗欣)治疗。如果选择使用核苷类似物进行治疗,则必须让患者认识到,核苷类似物需长期治疗,不能突然停药,长期治疗有发生耐药的风险。
慢性乙肝免疫发病机制对制定临床方案的影响 美国加利福尼亚大学Marion Peters MD 慢性乙型肝炎是HBV感染所导致的免疫介导性疾病 慢性乙型肝炎是乙肝病毒感染所导致的免疫介导性疾病,乙肝病毒并不直接损伤肝脏细胞,乙肝病毒感染后所引发的宿主对病毒的清除是导致疾病进展的关键因素。因此慢性乙型肝炎的结局取决于宿主免疫应答的强度。 成人感染乙肝病毒后,90%以上可自发地清除乙肝病毒;而90%的新生儿乙肝病毒感染则转为慢性感染。强烈提示慢性乙型肝炎是宿主免疫与HBV体内复制之间复杂的相互作用的结果。 慢性乙型肝炎的分期 根据慢性乙肝病毒感染后机体的免疫状态将慢性乙肝分为4个时期,即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期以及免疫逃避期。 免疫耐受期 患者大多为围产期感染,发病往往在成年以后。免疫耐受期的患者常无明显症状,ALT正常,HBV DNA呈高水平复制,肝组织学检查无明显炎症反应。免疫耐受期的患者抗病毒治疗的应答率及自发缓解率(HBeAg血清转换)都很低。 免疫清除期 患者治疗应答率或是自发缓解率(HBeAg血清转换)相对较高。HBeAg血清转换前的ALT升高是疾病缓解的重要预测因素,近70%的患者在HBeAg血清转换前出现ALT升高。 免疫控制期 此期患者即乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的非活动性携带状态者。这些患者表现为ALT正常,HBV DNA持久抑制和HBeAg血清学转换。 免疫逃避期 患者的HBV DNA平均水平相对较低(104~105 cp/ml),但存在ALT的持续波动。这类病人往往由于前C区或核心启动子区突变导致病毒不分泌HBeAg,称为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。这类疾病的自发缓解率低,肝病进展更加严重。 慢性乙型肝炎的治疗 治疗时机 根据慢性乙型肝炎的免疫学特征和疾病预后,现在各种治疗指南都推荐对免疫清除期和免疫逃避期的患者进行治疗。 根据Fattovich等对HBeAg血清转换后患者5~13年的随访发现,HBeAg血清转换后65%~85%的患者维持疾病缓解,仅有5%的患者持续存在肝炎活动。少数(10%~30%)患者复发。 而对109例儿童慢性乙肝患者长达29年的随访表明,出现HBeAg消失后,90%以上患者将维持疾病的稳定状态。 治疗目标 由于慢性乙型肝炎疾病的复杂性,对于不同阶段和不同严重程度的患者应该制定不同的治疗目标,采取不同的治疗策略。 整体而言,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的长期目标是预防肝硬化、肝癌和肝功能失代偿的发生,最终目标是实现HBsAg血清转换,提高患者的生存率。 药物选择 慢性乙肝是病毒复制和宿主免疫之间的斗争过程。抑制病毒是为了使宿主免疫能够更好的控制病毒复制。但是长期的研究已经证实,单纯抑制病毒的药物并不能实现这个目标,特别是对于那些免疫功能不活跃的患者(如ALT轻微升高或正常的患者)。 根据目前慢性乙肝治疗研究的进展,2006年NIH乙肝指南指出,耐药是乙肝治疗的最大问题,而核苷类似物长期治疗导致耐药病毒的产生只是时间问题,因此选择不容易产生耐药的治疗方案以及合适的治疗时机是取得治疗成功的关键。 因此2006年NIH乙肝指南建议,核苷类似物治疗开始后每3个月监测一次HBV DNA和ALT的变化,如果HBV DNA不下降或下降不理想或是出现反弹,则建议及早换药,勿需等到生化学反弹的发生再进行换药。 随访监测 免疫耐受期和免疫控制期的患者需要积极认真地进行随访监测。慢性乙型肝炎是动态变化的疾病,如果发生疾病活动可能导致肝脏的破坏。
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