慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略

全军传染病专业委员会主任委员 广州南方医院 骆抗先-------------------------------------------------------------------------------- 慢性乙型肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌? 全球每年因此而死亡约１００万人? 可能近半数在我国。这一疾病的长期预后较严重? 病变常亚临床进展? 未引起足够的重视? 很多病例耽误了治疗。 治疗现状 感染性疾病需要抗病原特异性治疗? 这本来是一条教科书中的“黄金”规则? 但在慢性乙型肝炎病人的治疗中似乎被淡忘了。消炎降酶药物能达到很高的炎症缓解率? 但对一般慢性乙型肝炎终归只是辅助性治疗。 除应用已久的α干扰素?ＩＦＮα?外? 核苷类似物是又一类慢性乙型肝炎的抗病毒药物。拉米夫定?ＬＭＶ?如使用适当是很好的治疗? 解决了许多过去难以解决的问题? 如缓解失代偿性肝硬化和肝移植后预防再感染等。但是由于市场**作不规范? 曾经在有些地方引起过不适当的负面反应。新的核苷类似物? 如阿德福韦?ＡＤＶ?、恩替卡韦?ＥＴＶ?将陆续上市? 对许多病例是很有效的抗病毒维持治疗。 抗病毒治疗的主要目的是持续抑制病毒复制，从而使炎症病变缓解。对于ＨＢｅＡｇ?＋?的慢性乙型肝炎，需要达到持久ＨＢｅＡｇ血清转换、ＨＢＶ ＤＮＡ转阴和ＡＬＴ正常? 对于ＨＢｅＡｇ?－?慢性乙型肝炎，需要达到持久ＨＢＶ ＤＮＡ转阴和ＡＬＴ正常。 ＩＦＮα治疗慢性乙型肝炎的目的是抑制病毒复制? 达到停药后持续病毒学反应，从而使炎症病变缓解? 除少数复发外? 抗病毒效果相当稳定。ＩＦＮα治疗的远期目标是防止发展为肝硬化和肝细胞肝癌（ＨＣＣ）? 已为一些长期随访报告所肯定。 然而? ＩＦＮα目前的疗效还不很高? 延长疗程、采用新的制剂等改进措施将会使疗效有所提高。普通制剂６个月疗程的疗效只有２５％～４５％? 通过采用多个疗程和合理改变方案? 大多数病例终将获得效应。 国产干扰素与进口干扰素有相近的抗病毒效应? 但当前低价争标、多品牌“混战”? 品质还不高? 对干扰素自身的中和抗体的发生较多? 使不少病例治疗失效。 当前的抗病毒药物虽远未令人满意? 但更重要的问题是市场的干扰和人们的认识不足。随着对感染、疾病以及各个药物优缺点的认识的进步? 治疗方案及其疗效也将逐步改善。 不同病情选择不同药物 核苷类似物是化学药物? ＩＦＮα是生物制剂? 两者有很不相同的治疗机制。 核苷类似物掺入反转录酶? 从而强烈抑制病毒复制，但不直接影响复制模板ｃｃｃＤＮＡ? 并不能完全清除复制。核苷类似物不影响ｍＲＮＡ转录? 故不直接抑制病毒抗原的合成? ＨＢｅＡｇ的转换率很低。 ＩＦＮα的抗病毒效应不及核苷类似物，但能降解病毒ｍＲＮＡ、抑制抗原合成。ＩＦＮα的主要作用是免疫调节功能? 治疗期间炎症活跃? 血清转氨酶可比治疗前更高? 免疫激发后? 可能持续抑制病毒复制? 停药后尚有相当长时的后续效应? 疗效相对比较稳定。由于疗程可限定和疗效较稳定，对无合并症的慢性乙型肝炎仅就抗病毒效应而言? ＩＦＮα应是首选的? 但有不良反应? 医生需要更多的经验。 进口的聚乙二醇干扰素α－２ａ抗病毒效应较普通干扰素有提高? 对ＨＢｅＡｇ转阴和ＨＢＶ ＤＮＡ抑制均优于普通干扰素，另外因其很少产生中和抗体? 可以较长疗程应用。对于较易复发、需较长、较多疗程的抗ＨＢｅ阳性的慢性乙型肝炎治疗更有利? 但价格较贵? 血液学不良反应较多。 大多数核苷类似物对肝炎主要适合病毒水平较低、而血清转氨酶明显增高的病例。对失代偿性肝硬化、组织移植和有自身免疫病的乙型肝炎? 只能使用核苷类似物。 核苷类似物抗病毒无认同的疗程? 可能需长期维持用药? 大多能获得治疗中的维持效应。 但有许多情况不能只从治疗效果考虑? 核苷类似物应用方便、药物本身的不良反应少? 再加上临床实践中存在患者衰老多病、工作繁忙经常出差、医生缺少应用用ＩＦＮα的经验等? 核苷类似物将继续广泛应用。 ＡＤＶ酯治疗效应不及ＬＭＶ? 但很少耐药变异? 是ＬＭＶ耐药后的补救药物。这对一些失代偿病例最有意义。ＥＴＶ有高强度的抗病毒活性? 对初治病例尚未发现有病毒反跳的耐药变异? 可能是当前较好的核苷类似物。 医生在选择药物时须仔细权衡长期效应、短期和长期耗费、治疗风险? 考虑病人的年龄、过去的治疗、并存的疾病和肝病的严重程度。 一种药物治疗失败 用另一种接替 ＩＦＮα治疗失败可以核苷类似物接替? 反之亦然。如先用ＬＭＶ降低了病毒负荷、也压抑了ＩＦＮα赖以激发免疫的肝内炎症环境? ＬＭＶ未能给后继的ＩＦＮα提供有利影响? 接替应用的ＩＦＮα与初用的ＩＦＮα疗效无显著差异。如先用ＩＦＮα可增强病人的免疫水平? 接替应用ＬＭＶ比初用ＬＭＶ的疗效可有显著提高。 此外? 血清转氨酶增高才能开始抗病毒治疗。ＩＦＮα失败时转氨酶仍多异常? 即可用核苷类似物接替。如ＬＭＶ耐药后停药有急性加重的风险， 继续用ＬＭＶ可能需１－２年的时间肝炎才会复发? 在等待改用ＩＦＮα前都须严密观察? 须每个月连续检查血清转氨酶。故从ＬＭＶ改用 ＩＦＮα是很费事的。 联合药物治疗 ＩＦＮα和ＬＭＶ长短互补? 但同时或序贯的联合治疗迄今并未获得预期结果。ＩＦＮα激发肝内炎症环境? 需通过肝内细胞因子抑制病毒复制。在联合中? ＬＭＶ迅速降低病毒水平? 减轻了ＩＦＮα的工作负荷? 但ＬＭＶ能在较短期间降低转氨酶? 也即平息了肝内炎症环境? 对ＩＦＮα激发免疫不利。 最近大规模临床试验显示，聚乙二醇ＩＦＮα－２ａ联合ＬＭＶ的临床试验未较单用聚乙二醇ＩＦＮα－２ａ或单用ＬＭＶ提高疗效，只是较单用拉米夫定降低了ＹＭＤＤ的发生率。 目前已有几种抗ＨＢＶ的核苷类似物被批准、或即将批准上市? 还有几种正在进行临床前研究或临床试验? 在不很长的时间内? 将有多种此类药物可供选择。 因此，现有资料未能证明几种核苷类似物联合能提高疗效? 联合的意义似在延缓每种药物的耐药性。各种核苷类似物都会发生多少不一的耐药变异? 单药耐药后逐个交替不可取? 多药联合可能是较好的治疗策略。 广大慢性乙型肝炎患者需要抗病毒药物治疗? 但当前这类药物还比较昂贵? 用药和停药都可能发生一些不良事件。医生应从患者利益出发? 根据病情和具体条件? 慎重选择药物和制定治疗方案。