403fa | 浏览8911次 | 提问时间：2009-06-13 01:21:49 | 回答数量： 12个
女 岁
阿德福韦酯联合拉米夫定降低拉米夫定耐药患者阿德福韦酯基因型耐药危险 意大利米兰Lampertico等进行的研究旨在明确,拉米夫定(LAM)耐药且长期接受阿德福韦酯(ADV)联合拉米夫定治疗的患者,发生ADV基因型耐药、临床耐药及病毒学突破的危险。 该研究纳入145例LAM耐药的慢性乙肝患者(84%为HBeAg阴性,73%有肝硬化),他们在继续LAM治疗的基础上加用阿德福韦酯10 mg/d,治疗时间超过1年。对于有病毒血症的患者,每2个月检测1次HBV DNA(Versant 3.0法),每年检测1次耐药情况(INNO-LiPA HDR V2 法)。 结果显示,1、2、3年后,分别有99/145例(68%)、70/92例(76%)和 43/52例(83%)患者血清HBV DNA检测不到。在HBV DNA检测不到及有持续病毒血症的患者中,无1例HBV DNA出现较治疗期间最低值增高>1log10的反弹情况,而且没有患者出现rtN236T基因型耐药。然而,在1、2、3年时,分别有4(3%)、1(1%)和1例(2%)患者发生 rtA181T/V突变(共6例,占4%)。除1例rtA181V突变患者外,其余5例rtA181T突变患者的体内均存在与野生型序列rtA181A相混合的病毒群。基线时,已在3例患者中检测到rtA181T/V突变株与野生型rtA181A组成的混合病毒群。尽管携带rtA181T/V突变 HBV病毒株,但在6~12个月的随访中,5例患者中仍有4例血清HBV DNA水平降至检测不到。在联合治疗3年后,仅1例(0.7%)患者出现了新rtA181T突变,且血清HBV DNA水平持续> 4 log10 copies/ml。然而,93%的血清样本被证实存在与LAM耐药相关的突变,突变形式与基线时相似。 总之,对于LAM耐药的乙肝患者,采用ADV+LAM联合治疗是有效的。联合治疗3年后,患者发生ADV基因型耐药的危险很低,而且联合治疗还可预防病毒学反弹和临床耐药的出现。 拉米夫定耐药慢性乙肝患者接受阿德福韦酯治疗 12个月时病毒学应答可预测持续的抗病毒疗效 韩国首尔Han等的研究表明,在接受LAM治疗过的慢性乙肝患者中,早期最大幅度的HBV DNA下降与较好的临床预后和较低的耐药发生率密切相关。该研究旨在了解接受ADV治疗的LAM耐药(LAM-R)慢性乙肝患者12个月时病毒学应答情况对临床预后是否具有预测价值。 该研究共纳入204例LAM-R、接受ADV治疗的慢性乙肝患者,平均治疗18个月。患者基线HBV DNA 平均水平为7.4log10 copies/ml。生化学和病毒学指标每2~3个月评估1次。治疗12个月时的病毒学应答(VR12)定义为HBV DNA在12个月后下降4 log10。病毒学突破(VBT)定义为HBV DNA比最低点上升了1 log10。采用高通量光谱基因分型法(RFMP)检测ADV的耐药基因型。 结果显示, 110例(54%)患者出现VR12,与未出现VR12的患者相比,12个月时 HBV DNA较基线的平均下降水平分别为3.8 log10 copies/ml和1.9 log10 copies/ml,24个月时的HBV DNA自基线的平均下降水平分别为3.5 log10 copies/ml和2.4 log10 copies/ml(P=0.001,图1);12个月时HBeAg的血清学转换率分别为32%和14%,24个月时为40%和27%(P<0.05,图2);12个月时发生ADV耐药突变的概率分别为0%和6%,24个月时分别为21%和42%(P=0.014);12个月时出现VBT的比例分别为0%和7%,24个月时分别为9%和25% (P=0.002)。与VR12相关的因素包括基线时HBV DNA水平、治疗前ALT水平及是否存在HBeAg。 在接受ADV治疗的LAM-R慢性乙肝患者中,50%未获VR12。缺乏病毒学应答有可能提示较弱的病毒抑制能力、较低的HBeAg血清学转换率及高频的基因突变。对于未能获得VR12的患者需要增加或改用另一种更强效的抗病毒药物。 拉米夫定单药或联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性肝硬化患者6年可显著延缓食管静脉曲张的发生和进展 意大利米兰Iavarone等进行的研究是为了评价长期抗病毒治疗是否可以影响HBeAg阴性肝硬化患者食管静脉曲张的发生和进展。 研究共纳入116例HBeAg阴性肝硬化患者(平均年龄54岁,19%的患者Child-Pugh评分为B或C级),根据情况分别接受LAM单药或与ADV联用,平均治疗70个月。ADV作为出现LAM-R时的补救治疗。每2个月对患者进行肝功能检查及血清HBV DNA水平检测(检测下限为3.3 log10 copies/ml),每6个月进行超声波检查,每隔1年对未出现食管静脉曲张的患者进行食管内镜检查,对已有食管静脉曲张的患者每年进行1次内镜检查。 结果显示,79例(68%)患者在基线时未发现食管静脉曲张(F0期),37例(32%)患者存在食管静脉曲张(31例为F1期,5例为F2期,1例为F3期),其中4例患者接受β受体阻滞剂治疗(3例为F2期,1例为F3期)。6年随访期间8例(10%)患者出现食管静脉曲张,并伴有LAM临床耐药(3例)、肝细胞癌(HCC)(2例)和门脉栓塞(1例),只有2例患者虽然在发生临床突破后仍对治疗持续应答,但在70个月的稳定期后静脉曲张进展至F1期。37例原先就存在食管静脉曲张的患者中,有4例(11%)在出现HCC后,静脉曲张进一步恶化(3例为F1期,1例为F2期),16例(43%)曲张静脉有所好转,有16例(43%)没有发生改变。有1例患者在出现HCC后发生了上消化道出血。总之,食管静脉曲张的发生率和进展率分别为1.7%和2.5%。 在6年的随访中,76例对LAM单药治疗长期应答或出现LAM基因型耐药后对LAM和ADV联合治疗也长期应答的患者中,仅2例发生静脉曲张恶化,而在40例出现LAM临床耐药后才采用联合治疗的患者中有10例发生进一步恶化(3%对25%,P=0.0003)。 根据情况采用LAM联合ADV治疗可以在很大程度上延缓HBeAg阴性肝硬化患者食管静脉曲张的发生、发展。因此,应对这些患者制定重新评估门脉高压的方案。 在接受拉米夫定长期治疗9年以上的慢性乙肝患者中 发生病毒耐药的宿主和病毒相关危险因素的多因素分析 既往的研究结果证明,抗病毒治疗对HBV复制的长期抑制可预防乙肝患者出现并发症,即使在病毒载量较低(<105copies/ml)的患者中也是如此。然而,抗病毒疗效在出现乙肝耐药突变后就会消失。德国B?娱mmel等的研究目的是为了检测在接受LAM治疗的患者中,出现乙肝病毒耐药与耐药出现相关的病毒因素或宿主因素的关系。 研究纳入212例ALT升高、病毒载量>104copies/ml的慢性乙肝患者(105例HBeAg阳性)。所有患者接受LAM 100 mg治疗12~112个月)。最初41例患者接受LAM 150 mg/d,平均治疗(28±16)个月,19例患者接受LAM和α干扰素联合治疗。HBV DNA水平在治疗前及治疗后第3、6、9、12个月进行检测,以后每6个月随访1次(检测下限为400 copies/ml)。 结果显示,HBV突变(定义为HBV DNA水平重新上升>1log10)在LAM治疗1、2、3、4、5年的发生率分别为7%、18%、35%、57%和69%,在治疗6、7、8、9年后,没有出现新的耐药突变病例。LAM治疗第1年时HBV DNA被抑制到检测下限与长期治疗应答密切相关(治疗3、6、9、12个月时的统计学检验分别为P=0.7、0.006、0.002及<0.001)(图3)。该研究表明,宿主因素(年龄、性别、体质指数、基线ALT水平、开始治疗时采用LAM 150 mg还是干扰素)或病毒因素(HBV基因型、HBeAg、基线HBV DNA水平)对耐药的发展没有显著影响。 LAM治疗第1年时,完全抑制HBV DNA与今后长期的病毒学应答密切相关。因此,选择核苷或者核苷类似物进行抗病毒治疗时应以迅速和完全抑制HBV复制为目标。
核苷(酸)类似物长期治疗慢性乙型肝炎的现状 慢性乙型肝炎(CHB)治疗的目的是持续抑制HBV复制及延缓肝脏疾病进展。然而,临床上治疗CHB的常用药拉米夫定(LAM)的主要缺点是,因耐药突变所致的肝炎复发,这恰恰可由阿德福韦酯(ADV)治疗来弥补。 日本东京大学Kurosaki等进行的研究是以LAM为起始治疗,在需要时加用ADV,旨在分析核苷(酸)类似物ADV长期治疗策略对CHB的疗效。该研究纳入116例接受LAM治疗1年以上的CHB患者。生化学应答(BR)定义为ALT复常,病毒学应答(VR)定义为HBV DNA降至5log copies/ml以下。研究结果显示,治疗48周时, BR率为76%,VR率为94%。然而,出现LAM耐药病毒株和发生肝炎复发的比例在长期治疗患者中也很高(4年时分别达到69%和52%)。治疗初始VR不佳(治疗24周时HBV DNA<4 log copies/ml)(P?0.0001)及在基因B区出现rt180M突变(P<0.05)与肝炎复发相关。ADV可很好地控制肝炎复发病例, 48周时BR率和VR率均为91%。 本研究表明,长期接受核苷(酸)类似物治疗的患者,BR率、VR率分别为98%和96%,同时获得BR和VR的患者达95%。治疗前ALT水平>200 IU/L(P=0.003)及未出现肝炎复发(P=0.0001)是长期治疗疾病缓解的独立相关因素。 阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药者的长期疗效 既往的研究已经证实,ADV可作为LAM耐药CHB患者的补救性治疗措施。然而,在这类耐药患者中长期单用ADV的疗效还不明确。为此,韩国首尔大学Rhee等在LAM耐药CHB患者中进行了为期3年的ADV单药治疗研究,旨在观察ADV作为补救措施的疗效。 该研究纳入52例LAM耐药的CHB患者,并对其进行3年以上的ADV单药治疗。所有患者每3个月检测1次血清ALT、HBeAg及HBV DNA 。HBV DNA水平采用杂交捕获法(检测下限为105 copies/ml)测定。通过评价ADV治疗1、2、3年时的ALT复常率,HBeAg转阴率及HBV DNA降至检测下限的比例来评价其疗效。 研究结果显示,基线时YMDD突变的阳性率达87.9%,中位ALT为158 IU/L,血清HBV DNA水平为(2.27±0.47) log10 copies/ml。在所有52例患者中检测到HBeAg(+)者44例(84.6%)。ADV治疗1、2、3年后,血清ALT复常率分别达48%、65%和67% ;血清HBV DNA低于检测下限的比例分别为58%、65%和71%;HBeAg转阴率分别为19%、32%和52% 。 从以上结果可以看出,ADV单药治疗LAM耐药的CHB患者显示出强力和持续的抗病毒效果。 中国HBeAg(+)慢性乙肝患者接受阿德福韦酯治疗3年的疗效和安全性 上海仁济医院茅益民教授等在中国HBeAg(+)慢性乙肝患者中进行ADV单药长期(5年)治疗,该研究仍在进行中。 共有480例HBeAg(+)慢性乙肝患者被随机分配接受最初52周安慰剂对照的阿德福韦酯研究,这些患者的血清HBV DNA>106 copies/ml(最低检测下限?300 copies/ml), 之后持续接受ADV 10 mg治疗4年。完成第1、2、3年ADV治疗的患者数分别为474、456和446例。 结果显示,在3年的治疗过程中,患者HBV DNA水平持续下降,在第1、2、3年下降的中位值分别为4.8、5.0、5.1 log10 copies/ml,而且 HBV DNA降至检测下限患者比例、HBeAg转阴率及HBeAg血清转换率持续上升,到治疗第3年时,分别达到40%、36%和23%,ALT复常率维持在76%~79%之间。ADV治疗3年的安全性和耐受性良好,仅0.6%(3/480例)患者的血清肌酐被证实与基线相比增加>0.5 mg/dl,仅1例患者超出正常值上限;3%的患者出现与ADV耐药相关的病毒学突破。 总之,中国HBeAg(+)CHB患者接受ADV 10 mg治疗3年,可以获得持久的病毒学、生化学应答及逐年递增的血清学应答,而且ADV长期治疗的安全性和耐受性良好。
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